Eine interdisziplinäre Forschungsgruppe der Philipps-Universität hat ein Designermolekül hergestellt, das an Schaltstellen von Zellen eingreift, so dass deren Wirkungsweise umgepolt werden kann. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Marburger Institute für Pharmazeutische Chemie sowie für Molekularbiologie und Tumorforschung präsentieren ihre Ergebnisse im Fachblatt „Journal of Medicinal Chemistry“.
„Die aktuelle Veröffentlichung verdankt sich der sehr guten Zusammenarbeit zwischen den Fachbereichen Medizin und Pharmazie“, erklärt Professorin Dr. Wibke Diederich vom Institut für Pharmazeutische Chemie. Das Team um Diederich und Professor Dr. Rolf Müller suchte nach einer Verbindung, mit der sich die Aktivität des Transkriptionsfaktors PPARβ/δ blockieren lässt; PPARβ/δ ist unter anderem in Fresszellen des Immunsystems aktiv und dadurch an der Regulation von Entzündungsprozessen beteiligt. „Der Transkriptionsfaktor beeinflusst auch das Wachstum und die Progression von Tumoren“, ergänzt Koautor Müller.

Die Forscher identifizierten aus einer Vielzahl von Kandidaten ein geeignetes Molekül, das sie mit zwei gezielten Veränderungen versahen. Die Modifikationen führten zu vorab definierten, erwünschten Eigenschaften: Zum Beispiel zeigt die abgewandelte Verbindung eine verstärkte Tendenz, an ihr Zielmolekül PPARβ/δ zu binden, und wirkt dessen Aktivität entgegen. So wird in betroffenen Zellen unter anderem das Gen Angptl4 abgeschaltet. Das Genprodukt ANGPTL4 hat Bedeutung für den Fett- und Zuckerstoffwechsel und kann die Metastasenbildung von Tumoren fördern.

Nehmen Mäuse das neuartige Designermolekül oral auf, so erreicht die Wirkstoffkonzentration im Blut Werte, mit denen sich die größtmögliche hemmende Wirkung erzielen lässt. „Unsere Verbindung ist somit ein nützliches Werkzeug, um zu klären, ob sich PPAR β/δ für die Wirkstoffentwicklung anbietet“, folgern die Autoren.

Das patentgeschützte Designermolekül ist das Ergebnis einer Kooperation, die im Rahmen des Marburger Schwerpunkts „Tumor und Entzündung“ durch das hessische Landesexzellenzprogramm „LOEWE“ gefördert wird.


Den Artikel finden Sie unter:

http://www.uni-marburg.de/aktuelles/news/2012b/0424a

Quelle: Philipps-Universität Marburg (04/2012)


Originalveröffentlichung:
Sonja Lieber, Frithjof Scheer & al.: (Z)-2-(2-Bromophenyl)-3-{[4-(1-methyl-piperazine)amino]phenyl}acrylonitrile (DG172): An Orally Bioavailable PPARβ/δ-Selective Ligand with Inverse Agonistic Properties, Journal of Medicinal Chemistry 55 (2012), Seite 2858–2868, DOI: 10.1021/jm2017122