Wissenschaftler um Prof. Bernd Kaina vom Institut für Toxikologie der Universitätsmedizin Mainz haben erstmals nachgewiesen, dass bestimmte im menschlichen Blut zirkulierende Zellen des Immunsystems – die so genannten Monozyten – besonders empfindlich auf reaktive Sauerstoffspezies (ROS) reagieren und klärten gleichzeitig die Ursache dafür auf. ROS sind aggressive Formen des Sauerstoffs, die bei „oxidativem Stress“ entstehen und bei verschiedensten Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielen. ROS werden aber auch von Zellen des Immunsystems natürlicherweise zur Bekämpfung von Krankheitserregern gebildet – vor allem von so genannten Makrophagen. Diese wiederum entstehen neben den Dendritischen Zellen im Rahmen der Immunantwort aus den Monozyten. Sowohl Makrophagen als auch Dendritische Zellen sind im Gegensatz zu den Vorläuferzellen, den Monozyten, gegenüber ROS geschützt. Die starke Empfindlichkeit der Monozyten führen die Mainzer Wissenschaftler auf mehrere Defekte in der DNA-Reparatur zurück, die diese Zellen aufweisen. Sie vermuten hinter diesem erstmals entdeckten Phänomen einen ausgeklügelten Mechanismus, um die Immunantwort und überstarke ROS-Produktion im Körper zu regulieren. Ihre Arbeit wurde in der renommierten Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht.

Warum reagieren Monozyten auf ROS so empfindlich? Es gelang der Gruppe um Kaina, die Ursache für die Hypersensitivität von Monozyten gegenüber oxidativem Stress ausfindig zu machen: Die Monozyten waren nicht in der Lage, durch ROS induzierte Schädigungen ihrer Erbsubstanz DNA zu reparieren. Dies wiederum liegt daran, dass wichtige Reparaturproteine – im Fachjargon XRCC1, Ligase III, PARP-1 und DNA-PK – von den Zellen in nur sehr geringer Menge hergestellt werden. „Damit sind Monozyten faktisch defekt in zwei wichtigen DNA-Reparatursystemen, der Basenexzision und der Reparatur so genannter Doppelstrangbrüche“, erläutert Professor Kaina. „Ein derartiger genereller Repararturdefekt wurde bisher weder in Zellen des menschlichen Körpers noch in experimentellen in vitro Systemen beschrieben.“

Professor Kaina schreibt dem Reparaturdefekt in Monozyten eine wichtige biologische Rolle bei der Regulation der Immunantwort zu: Um im entzündlichen Gewebe eine übermäßige Produktion von ROS durch Makrophagen und eine überschießende Immunantwort zu vermeiden, werden die Monozyten als Vorgängerzellen der ROS-produzierenden Makrophagen vermehrt und gezielt zerstört – schließlich reagieren sie besonders empfindlich auf ROS. Weniger Monzyten wiederum bedeutet weniger Makrophagen und damit weniger ROS – insgesamt also eine ausgeklügelte Regulation des Systems Monozyt/Makrophage/Dendritische Zelle. Die klinischen Implikationen deuten sich an: Insbesondere bei chronischen entzündlichen Erkrankungen ist das System aus der Balance geraten und ROS wird in übermäßiger Menge produziert, was das Erbgut gesunder Zellen schädigt und zur Krebsentstehung beiträgt. Durch das gezielte Abtöten von Monozyten lässt sich dieser Kreislauf möglicherweise unterbinden.


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Quelle: Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (01/2012)


Publikation:
Bauer, M., M. Goldstein, M. Christmann, H. Becker, D. Heymann and B. Kaina (2011) Human monocytes are severely impaired in base and DNA double-strand break repair that renders them vulnerable to oxidative stress, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 21105-21110